Selon la HAS, 50% des protocoles d'études cliniques ne sont pas recevables en première lecture. D'où l'importance d'y réfléchir et de les préparer en amont. Cet article détaille les principales questions d'ordre méthodologique que se posent les évaluateurs et la manière d'y répondre.

Auteur | Dr Gérard Sorba, Président du Groupe CLINACT

Les industriels du DM sont confrontés à une demande croissante de réalisation d’études cliniques, soit en pré et post-marquage CE, soit lors de la demande de remboursement auprès de la CNEDIMTS et du CEPS.

En principe, la réalisation d’une étude clinique - qu’elle soit interventionnelle ou non - n’est pas un véritable problème si l’industriel fait appel à un spécialiste, c’est-à-dire une CRO.

En réalité, il ne suffit pas que l’étude soit réalisée par une CRO pour garantir sa recevabilité auprès des autorités. Un certain nombre d’étapes préalables à la mise en place de l’étude sont nécessaires pour finaliser le protocole :

• la rédaction du protocole par un expert scientifique connaissant le domaine,
• la constitution d’un comité d’experts indépendant,
• l'étude de faisabilité,
• la soumission préalable, consultative, à l’autorité concernée

Le retour d’expérience montre que très souvent des études ont été mises en œuvre avec des objectifs qui ne sont pas partagés ou validés par les autorités. Il en résulte un refus d’utiliser les résultats obtenus, ce qui peut entraîner pour l’industriel un risque économique considérable. Dans leur démarche de validation des résultats, les autorités se posent plusieurs questions essentielles :

Quel est le bon objectif pour l'étude ?

Toute étude clinique interventionnelle ou non doit avoir un objectif clairement exprimé. Pour les études cliniques interventionnelles, on considère que l’on ne peut « courir plusieurs lièvres à la fois ». Il est donc nécessaire de définir un objectif principal auquel on peut ajouter des objectifs secondaires. Un rappel méthodologique indispensable : on ne peut conclure sur les objectifs secondaires que quand l’objectif principal a été atteint.

Pour les études cliniques non interventionnelles, la méthodologie est un peu plus simple car on est dans un principe « observationnel » et, dans ce cadre, on décrira des résultats atteints sans comparaison directe de traitement. On pourra selon le cas établir une comparaison sur des stratégies thérapeutiques ou sur la qualité de vie avant/après. On observe dans ces études une multiplication des objectifs, ce qui pourra potentiellement introduire un biais lors de l’analyse, notamment concernant l’homogénéité et la représentativité de la population.

L’autorité peut-elle donner son avis par rapport à l’objectif choisi ? La CNEDIMTS ou l’organisme notifié aura tendance à ne pas juger l’objectif lui-même mais à vérifier la cohérence entre l’objectif initial et le résultat attendu dans le cadre de l’enregistrement du DM. En première lecture, si l’objectif est clairement énoncé, que les paramètres d’évaluation et leur recueil sont cohérents avec l’objectif, l’évaluateur aura tendance à ne pas émettre de commentaire négatif. Un critère essentiel est que l’objectif soit en conformité avec l’utilisation du DM et cohérent avec les objectifs choisis par la concurrence. Pour information, les autorités émettent un avis qui n’a pas obligation à être suivi, aux risques et périls de l’industriel. La soumission préalable du résumé du protocole ou du protocole dans son intégralité est très importante, non seulement pour obtenir les commentaires pertinents de l’autorité mais aussi pour pouvoir si nécessaire justifier de la méthodologie finale.

Représentativité des patients et des médecins ?

Les études ont tendance à sélectionner des groupes de patients qui peuvent s’éloigner de la réalité thérapeutique. En effet, plus les critères d’inclusion ou de non inclusion sont sélectifs, plus la population incluse aura tendance à s’éloigner de la population à traiter. Les critères retenus par les autorités sont la représentativité mais aussi la consécutivité des patients : il est important, quelle que soit la méthodologie, de mettre en place un registre des patients non inclus qui pourra être documenté éventuellement.

Il est très important par ailleurs que le panel des médecins participant à l’étude soit représentatif des prescripteurs. Il peut être nécessaire de faire appel à des bases de données marketing ou recherche clinique pour sélectionner la bonne cible.

L'étude est-elle prospective ?

Très souvent, les dispositifs médicaux sont mis sur le marché avant tout remboursement et les industriels comme les médecins investigateurs ont tendance à vouloir inclure des patients et/ou à recueillir des données de façon rétrospective, pour des raisons de coût et de délai. Les évaluateurs des autorités n’acceptent généralement pas ce type de données sauf si elles sont bien encadrées et vérifiées et si elles sont prévues dans le protocole initial qui doit proposer un suivi prospectif obligatoire des patients.

Comités scientifique et de surveillance pertinents ?

Le comité scientifique et le comité de surveillance sont de plus en plus observés par les autorités mais aussi par les médecins participant à l’étude ; il est donc très important de sélectionner des comités adéquats, facteur clé de succès de l’étude.

Groupe CLINACT, F-92310 Sèvres, www.clinact.com