Valider un dispositif médical composé de polymères impose de caractériser méthodiquement les produits de dégradation. Albhades nous explique ici la menace que peuvent représenter ces particules et ce que préconise la norme ISO 10993-13 pour les identifier et les quantifier.

Charlotte Mappa (crédit photo : Albhades).

Justine Michelat (crédit photo : Albhades).

Par Justine Michelat, Directrice Générale et Pharmacien Responsable, et Charlotte Mappa, Directrice d'études, chez Albhades

Les matériaux utilisés dans la fabrication des dispositifs médicaux peuvent générer des produits de dégradation lorsqu'ils sont exposés à leur environnement biologique. C'est le cas en particulier des polymères.

La dégradation peut être volontaire ou involontaire, et entrainer la dissémination d’ions libres ou la génération de différentes sortes de produits de réaction sous forme de composés organiques ou inorganiques, voire de radicaux libres.

Un environnement corporel propice à des réactions chimiques

L'environnement corporel contient généralement des cations de sodium, potassium, calcium et magnésium, des anions de chlorure, bicarbonate, phosphate et d’acides organiques, des radicaux libres formés sous certaines conditions ainsi que des biomolécules organiques telles que des protéines, des enzymes et des lipoprotéines. L’exposition chimique d'un dispositif à cet environnement et/ou les contraintes physiques qu'il subit peuvent agir sur le polymère dont il est constitué.

Les réactions d’hydrolyse et d’oxydation, qui peuvent être biocatalysées ou non par des enzymes, conduisent à des ruptures de liaisons dans le cas de dispositifs polymériques.

Si de telles réactions peuvent être souhaitées dans le cas de dispositifs résorbables, il convient de s’assurer de l’identité des produits de dégradation et de leur cinétique de formation.

Des dégradations, sources de micro- et nano-particules

Une dégradation involontaire peut aussi se produire, par exemple  lorsque les méthodes de fabrication ou les conditions d'utilisation finales ne sont pas celles initialement prévues. Elle peut également résulter d’une usure mécanique, ce qui induira la présence dans l’organisme biologique de particules à l’échelle micro- ou nanométrique. En tout cas, la dégradation du matériau peut se produire dans l'ensemble ou dans une partie du volume du matériau, notamment à sa surface. Rappelons que les propriétés physiques et chimiques d'un matériau sous forme de particules peuvent changer à l'échelle nanométrique (approximativement 1 nm à 100 nm), ce qui risque de modifier significativement les propriétés toxicologiques.

La sécurité et l'efficacité d'un dispositif médical peuvent donc être compromises par une dégradation inattendue ou prématurée. L'un des risques pour la santé peut être dû aux interactions des produits de dégradation des dispositifs médicaux avec le système biologique. Ces produits peuvent se comporter, dans le corps, différemment du matériau intact.

Caractériser les produits de dégradation

Il est important de s’assurer du niveau de tolérabilité de ces produits de dégradation pour la sécurité de certains dispositifs médicaux. L’identification et la quantification de ces produits constituent une étape importante dans l’évaluation de la performance biologique des dispositifs médicaux (ISO 10993-1).

Selon la norme ISO 10993-9, les données de dégradation pertinentes incluent des informations sur :

• le mécanisme de dégradation,
• le taux de dégradation,
• l'identification et la quantité des produits de dégradation,
• la forme/dimension et la distribution des particules.

Si des particules sont générées, leur caractérisation doit inclure leur taille, leur forme, leur surface et toutes les autres caractéristiques pertinentes.

Plusieurs méthodes analytiques possibles

Les méthodes d'analyse employées doivent être adaptées à la caractérisation de ces produits de dégradation et être qualifiées pour l'usage prévu du dispositif médical.

Une étude approfondie de la bibliographie est recommandée avant tout test analytique, de façon à pouvoir cibler et réduire au minimum le travail analytique. Par exemple, pour identifier et quantifier les produits de dégradation des métaux et alliages dans les dispositifs médicaux, deux procédures sont décrites dans l’ISO 10993-15. La première est une combinaison d'un test potentiodynamique et d'un test potentiostatique. La seconde est un test d'immersion pour dégrader chimiquement le matériau d'essai afin de générer des produits de dégradation et de les analyser.

Pour revenir sur les polymères qui nous intéressent ici, l’ISO 10993-13 mentionne différentes méthodes analytiques afin de caractériser les produits de dégradation :

• les méthodes chromatographiques (dont la chromatographie d’exclusion stérique particulièrement adaptée à l’étude des oligomères et polymères) et spectrométriques (spectrométrie de masse, résonance magnétique nucléaire (RMN), etc.),
• l’analyse de la viscosité de la solution (à relier notamment au taux de ramification du polymère),
• la rhéologie (à relier à la stabilité thermique et la distribution moléculaire massique),
• les analyses thermiques (principalement la calorimétrie à balayage différentiel (DSC) qui permet notamment de déterminer la température de transition vitreuse).

A noter que la RMN est une technique particulièrement bien adaptée à l’étude des polymères et à leur dégradation.

L’ISO 10993-16 mentionne la pertinence des études de toxicocinétique dans la compréhension de la formation de substances relargables et de produits de dégradation dans le cadre de l’utilisation prévue du dispositif médical. Cela s'applique par exemple à un DM implantable avec un risque de corrosion ou de dégradation connu. Ces études peuvent aussi être pertinentes si la revue bibliographique mentionne des produits de dégradation potentiels avec une toxicité avérée dans l’utilisation prévue du dispositif.

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