L’innovation scientifique et la limitation de l’expérimentation animale ont 
engendré des évolutions normatives encourageant aujourd’hui le recours 
à des méthodes alternatives aux essais in vivo dans l’évaluation des risques 
biologiques des dispositifs médicaux. Albhades fait le point sur le sujet.

Par Marianne Lecat, Pharmacien Toxicologue chez Albhades.

Marianne Lecat (crédit photo : Albhades)

La série de normes ISO 10993 décrit l’évaluation des risques biologiques qui permet d’assurer la sécurité d’emploi d’un dispositif médical chez le patient et/ou l’utilisateur. Basée sur une approche par étapes de la gestion des risques, cette évaluation a parfois recours à l’expérimentation animale. Les animaux sont en effet encore largement utilisés, avec un total de 1 893 897 animaux sujets à expérimentations en 2021 en France, dont environ 25 000 pour les études toxicologiques et règlementaires des dispositifs médicaux¹.

Du fait de son utilisation historique, le modèle animal est devenu par défaut le gold standard de nombreux essais de biocompatibilité. Néanmoins, ces essais in vivo ne sont pas toujours pertinents et certains d’entre eux n’ont jamais fait l’objet d’études de validation sur le plan scientifique et/ou règlementaire. En effet, les différences inter espèces entre les animaux et l’Homme constituent l’une des principales limites.

Des méthodes souvent plus efficaces que les tests in vivo

Devant le coût des études animales, ces différences inter espèces, la limitation du sacrifice animal et l’accélération de l’innovation scientifique, de nouvelles approches dites « alternatives » : les NAM (New Approach Methodologies) ont vu le jour au cours de ces trois dernières décennies.

D’après la définition de l’EFSA, une méthode alternative est « susceptible d’être utilisée en recherche pour remplacer les tests traditionnels réalisés sur des animaux par des méthodes non invasives ou des méthodes de substitution ». Ces méthodes constituent un ensemble d’outils in chemico, in vitro et/ou in silico en toxicologie, utiles dans la réalisation de l’évaluation des risques liés aux substances résiduelles et/ou matériaux constitutifs des dispositifs médicaux. Elles représentent une opportunité de fournir des informations plus pertinentes permettant de hiérarchiser et caractériser les dangers et les expositions aux matériaux/dispositifs plus rapidement, plus précisément et plus efficacement. Ces méthodes assurent, qui plus est, une prédictivité et une reproductibilité équivalentes voire supérieures aux modèles in vivo actuellement utilisés.

A chaque paramètre testé sa méthode alternative

Pour être utilisées dans l’évaluation des risques biologiques des dispositifs médicaux, les méthodes alternatives doivent être validées d’un point de vue scientifique et règlementaire par des organismes de validation reconnus.

Les méthodes in silico sont de plus en plus utilisées et reconnues dans l’identification des dangers et l’estimation des risques inhérents. Ces outils permettent de définir le profil de danger d’une substance en réduisant considérablement le temps d’obtention des résultats (quasi-instantanée). Dans le cadre de l’évaluation des risques toxicologiques des substances extractibles des dispositifs médicaux, ils répondent à deux exigences :

• fournir une prédictivité à une substance identifiée,
• et établir un seuil de sécurité pour les toxicités systémiques et effets cancéreux en ce qui concerne les substances non identifiées.

Conformément aux normes ISO 10993, les paramètres de cytotoxicité, d’irritation cutanée, de réactivité intradermique, de pyrogénicité, d’hémocompatibilité et de génotoxicité doivent être évalués en première intention par les modèles in vitro/ex vivo existants.

D’autres modèles in vitro ne figurant pas dans cette série de normes peuvent être utilisés. Ces essais sont généralement applicables à d’autres produits, comme les substances chimiques avec les lignes directrices de l’OCDE.

Des méthodes qui ne couvrent toutefois pas tous les besoins

Les méthodes alternatives possèdent néanmoins des limites. Par exemple, elles ne permettent pas une évaluation à l’échelle d’un organisme vivant entier contrairement aux modèles in vivo. En effet, les interactions entre les tissus, avec la circulation et/ou le système immunitaire au sein d’un organisme vivant sont difficiles à reproduire in vitro aujourd’hui.

A noter que certaines méthodes alternatives seules n’ont pas vocation à remplacer l’essai in vivo, mais s’inscrivent dans une approche intégrée en matière d’essai et d’évaluation (I.A.T.A.) de plusieurs données/informations préexistantes provenant de plusieurs sources ou essais.

De plus, l’addition de plusieurs modèles alternatifs permet d’augmenter la reproductibilité de l’essai ainsi que sa prédictivité.

¹⁾ Source : Enquête statistique 2021, Direction générale de la recherche et de l'innovation

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